臨床試驗的統計設計與分析：原則與方法

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》-出版內容簡介

本書基於作者多年來對公共衛生和醫學院學生、住院實習醫生和同事的教授課程，呈現臨床試驗中的生物統計學為許多基礎科學原則和統計方法的結合。它由淺入深的：

　● 教讀者如何設計、監測，和分析臨床試驗

　● 使讀者成為更好的臨床試驗研究者

此書含括臨床試驗的學術研究、商業開發，和公共衛生的三個方面，結合多門學科的概念和技術，涉及各種常用類型的試驗的設計與分析。對從事臨床試驗的讀者，它是本實用的參考書，亞馬遜網書評極佳。

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》-作者介紹

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》作/譯者簡介：

作/譯者：施維中

美國明尼蘇達州立大學統計學博士

美國統計學會院士

新澤西州立醫科大學生物統計學系創立者

兼任新澤西癌症研究院生物統計組主任

美國衛福部頒獎顧問

泛華統計學會早期推動人及永久會員之一

｢樣本量再估計｣方法先驅，最先倡導使用｢一致性｣

為統計原則來檢驗｢橋接試驗｣的作者

2020年羅格斯大學榮譽退休教授。

譯者：許根寧

國立中央大學統計學博士

中央研究院統計科學研究所博士後研究員

百瑞精鼎國際股份有限公司高級統計師

上海康德弘翼醫學臨床研究有限公司資深高級統計師

上海百利佳生醫藥科技有限公司統計副總監

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》-序

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》--臨床試驗、公共衛生和商業開發的統計分析研究

作者序

臨床試驗，就像一家企業，反映了許多參與者的工作及其所掌握的專業知識：生物學家、毒理學家、藥理學家、醫學研究人員、研究護士、項目經理、計算機程序員、數據庫專家、醫學作者、衛生當局監管者，以及生物統計學家。我們只需參加臨床試驗協會的年度會議，就可以發現來自許多不同學科領域的參與者的交流網絡，他們都為臨床試驗做出貢獻。但是，本書著重於企業的生物統計組成部分。

本書的大部分內容是基於過去15年來我們為公共衛生和醫學系學生、醫師和同事使用的教材。除了我們的學術經驗，我們還參與由製藥公司和政府衛生組織贊助的臨床試驗。我們從與各種臨床開發項目的團隊合作經驗中獲益許多，發現臨床試驗的生物統計組成部分確實是許多基礎科學原則和統計方法的結合。第1章是概述，從道德和安全原則、優良研究標準，以及不同類型的臨床試驗分類開始。第2章和第3章介紹了核心試驗設計概念。臨床試驗中的許多設計問題源於以下事實：臨床試驗需要在其本質的兩個方面之間取得平衡：科學實驗和臨床實踐。對於科學實驗，有效性（第2章）和效率（第3章）是主要考量。使用本書的學生需要有假設檢定和置信區間的一些基礎知識，才能在第4章中學習樣本數和檢定力計算的原理和方法。因此，機率和推論統計的基本原則是使用本書的必要條件。關於所有的分析方法，學生必須學習迴歸、變異數和共變異數分析、分類數據分析、長期追蹤數據，和存活數據的分析。但是，臨床試驗的一學期課程不僅不能是統計學方法的介紹，也不可能深入回顧這些方法。我們將在第5章簡單介紹共變異數的基本分析和分層分析，而把許多其他方法的課題留在其他相關章節的附錄中。幾乎所有現代臨床試驗都涉及數據監測和期間分析。我們將第6章至第8章專門介紹逐次設計和方法，從2期癌症的兩階段試驗到3期集群逐次試驗，包括監測安全性、療效不彰，和有效性。在逐次試驗和期間分析之後，最近的主題是在臨床試驗過程中監測和修改最大訊息。在第9章中，我們討論了樣本數再估計和適應性集群逐次過程的發展，但只是簡短地介紹，因為該主題仍然是一個開放的研究領域。在本書的第10章中，我們將對缺失數據進行討論。缺失數據在臨床試驗中不是完全可以避免的，但是應該並且可以通過適當的試驗設計和負責任的試驗執行將其最小化。數據缺失是一個老議題，但是美國國家研究委員會最近的一份報告再次將這一問題的重要性再次引起關注。在第10章中，我們將根據缺失數據的性質在不同的假設下討論一些成熟的方法和一個新開發的方法。章節的順序是基於我們對本課程所講授的概念和技術水平的邏輯發展的看法。我們從設計概念、樣本數計算到包括共變異數分析在內的分析方法，然後再到採用逐次設計的試驗監測、期間分析、適應性期間修改，以及最後特別關注了缺失數據這一普遍存在的問題。講課者可以根據個人喜好重新排列順序或補充其他主題。在所有章節中，都有課堂討論和練習，供學生練習。許多範例都來自醫學期刊或向我們的諮詢的試驗。需要進行計算的地方，我們提供有關獲取和使用在線軟件程序的說明；我們還介紹了使用R函數或SAS ®程序對於一些技術的簡單指令，有些作業也訓練學生進行計算機模擬。

我們在學術界和工業界的培訓和工作經驗以及為政府衛生當局的顧問諮詢，使我們能夠提供反映臨床試驗不同方面的教學材料，這些方面可能針對學術研究、商業發展，或公共衛生。但是，找到合適的層次級別和範圍是一個挑戰。由於本課程是在公共衛生和醫學院環境中教授的，因此有趣的是，對於流行病學的學生來說，控制混淆和偏差等一些概念相對容易掌握，而臨界值和檢定力的本質和計算方法 對於生物統計學的學生，相對而言是易於理解的。因此，提供平衡的作業、課堂練習和全班測驗是我們關心的問題。除了具有不同的學科背景外，學生通常處於其學術或職業追求的不同階段。例如，在同一堂課上，我們看到即將完成碩士學位並正在製藥或生物科技行業尋找工作的學生，以及已經獲得理學碩士或公共衛生碩士學位的學生並且在他們的博士課程的第二年或第三年。在某些學期中，本課程還吸引了來自醫學院或大學癌症中心的藥學專業的學生或正在駐院醫師或實習的醫生。他們的確將課堂討論擴展到了另一個維度，尤其是對醫學文獻的回顧和評論，我們經常將其摘錄為教材的一部分。

來自學生和同事的意見使我們能夠發展和關注適當的課程材料。作為一本參考書，我們相信，此書的範圍也涵蓋了直接從事臨床試驗的人員以及那些閱讀和解釋臨床資料的人員所需要的課題。對於統計的學生，我們相信書裡的內容是針對具體情況和適用於臨床試驗的方法進行的，以及使用數學演練說明方法的過程。對於參與本課程的臨床醫生，我們進一步相信，即使這些等式及其推導似乎令人生畏，但本課程有助於使他們更加了解如何收集、監測，和分析臨床數據。重要的是，臨床試驗生物統計的研究有助於我們與研究者團隊成為至關重要的合作者。此外，生物統計的學習有助於臨床研究者了解統計學方法可以提供的內容。受過生物統計學的訓練可以成為更好的研究者，並進一步提高他們的批判性閱讀能力。為此，在新澤西州羅格斯癌症研究所的腫瘤學者期刊俱樂部演講中經常包括對統計的討論。

由於這本書是基於多年來的教學材料，因此我們的主要目標是作為在類似學術環境中教授臨床試驗的同事的課本。作為一學期課程的教科書，當然有一些我們在第一版中選擇省略的材料，例如亞組分析以及多重檢定和比較。因此，我們在本書中留下了很多機會供其他教職人員補充和改進。

對於學生來說，我們希望你能從這本書中獲得愉快的閱讀和學習。對於其他老師，我們希望你能發現這本書對你的課堂有用。#台灣蘭臺出版社

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》-目錄

【目錄】

原作者　 4

譯者　 5

原作者序　 6

譯者序　 9

1 概要　 17

1.1　什麼是臨床試驗　 18

1.2　良好實驗的要求　 19

1.2.1　古籍中最早的例子　 19

1.2.2　臨床試驗的必要步驟　 20

1.2.3　臨床試驗計劃書的必要章節　 21

1.2.4　完善設計的研究的定義和評估計劃書的指導　 22

1.3　道德與安全優先　 24

1.3.1　紐倫堡守則（1947）和赫爾辛基宣言（1964）　 25

1.3.2　貝爾蒙特報告（1976）　 25

1.3.3　討論　 26

1.4　臨床試驗的分類　 26

1.4.1　根據醫療介入　 27

1.4.2　根據疾病或治療範圍　 27

1.4.3　根據藥物開發階段作為實驗階段　 27

1.4.4　根據疾病呈現（治療試驗）或未呈現（預防試驗）　 30

1.4.5　根據設計特徵　 31

1.4.6　根據假設和統計推論　 31

1.5　臨床試驗中的多學科的團隊合作　 31

附錄1.1：知情同意書的要素　 32

作業　 34

參考文獻　 34

2 統計試驗設計的觀念與方法　 37

2.1　外部有效性　 38

2.2　內部有效性　 41

2.3　可重複性　 42

2.4　均值迴歸的現象與一個現行對照組的重要　 42

2.4.1　均值迴歸：定義與例子　 42

2.4.2　均值迴歸的影響視為一種偏差形式　 44

2.5　隨機樣本與隨機分派的樣本　 45

2.5.1　什麼是隨機分派？　 46

2.5.2　為何要隨機分派　 46

2.5.3　隨機分派與盲瞞的邏輯　 46

2.5.4　隨機分派過程　 47

2.6　隨機分派方法　 48

2.6.1　完全隨機分派設計　 48

2.6.2　區組隨機分派　 48

2.6.3　分層隨機分派　 49

2.7　最小化分派　 49

2.8　患者人口統計學和基線特徵表　 52

作業　 53

參考文獻　 55

3 效率的權衡和交叉設計　 59

3.1　一個設計的統計效率　 60

3.2　交叉設計　 61

3.3　2×2交叉設計的分析　 62

附錄3.1：1比1分派的效率　 65

附錄3.2：不同變異數之下最佳分派　 65

附錄3.3：最佳化反應者數量　 66

作業　 67

參考文獻　 68

4 樣本數和檢定力計算　 69

4.1　基礎　 70

4.2　比較連續結果的平均值　 70

4.3　比較二元結果的比率值　 75

4.4　比較事件發生時間指標　 76

4.4.1　結果事件　 76

4.4.2　具有和不具有設限的指數分佈模型　 77

4.4.3　韋伯分佈下的對數秩檢驗　 80

4.4.4　比例風險模型下的對數秩檢驗　 80

4.5　叢聚（或相關）觀察值　 81

4.6　檢定非劣性或等效性假設的樣本數　 83

4.7　透過Wilcoxon-Mann-Whitney檢定比較順序指標　 87

4.8　樣本數校正　 88

4.8.1　對於失去追蹤的校正　 88

4.8.2　對於非依順／非順從的校正　 89

4.8.3　對失去追蹤跟非依順／非順從的調整　 90

4.8.4　對多重檢定的調整　 90

4.9　使用模擬和靴拔重抽法估計樣本數　 90

附錄4.1：存活數據分析的基礎知識　 90

附錄4.2：指數分佈模型　 92

附錄4.3：具有獨立設限的存活　 93

附錄4.4：在指數模型下具有設限的MLE(最大概似估計量)　 93

作業　 95

參考文獻　 99

5 共變異分析與分層分析　 101

5.1　資料分析的原則　 102

5.2　連續反應－變異數分析(ANOVA)與共變異分析(ANCOVA)　 103

5.2.1　檢定相同斜率　 104

5.2.2　具有一個共同斜度的共變異分析模型　 105

5.2.3　使用SAS執行共變異分析　 106

5.3　透過共變因子減少變異量　 108

5.4　分層分析　 108

附錄5.1：每周平均疼痛評分數據　 111

作業　 113

參考文獻　 115

6 逐次設計與方法－第一部分：期望樣本數與二階段二期腫瘤試驗　 117

6.1　最大樣本數與期望樣本數　 118

6.2　一階段對比二階段癌症二期試驗　 118

6.2.1　介紹　 118

6.2.2　用R函數重新探討單樣本之下的二項分佈和樣本數估計　 119

6.2.3　一個兩階段設計的例子　 120

6.3　塞門（Simon）的二階段設計　 123

6.3.1 優化設計　 123

6.3.2 大中取小設計　 124

6.4　討論　 124

6.4.1　軟體　 124

6.4.2　p值　 124

6.4.3　其它議題　 125

作業　 125

參考文獻　 127

7 逐次設計與方法－第二部份：監測安全與療效不彰　 129

7.1　監測安全　 130

7.1.1　不良事件　 130

7.1.2　使用貝氏方法監測嚴重不良事件　 131

7.1.3　貝他－二項模型　 132

7.1.4　誘出貝他分佈的形狀參數(a, b)　 135

7.1.5　討論　 136

7.1.6　用伽瑪－卜瓦松分佈監測不常發生的嚴重事件　 137

7.2　使用條件機率監測療效不彰　 139

7.2.1　兩階段監測過程　 139

7.2.2　討論　 141

附錄7.1：根據方法A使用R函數獲得先驗分佈Beta(a, b)的參數　 142

附錄7.2：根據方法B使用R函數獲得先驗分佈Beta(a, b)的參數　 143

附錄7.3：關於兩階段監測過程的註釋　 143

附錄 7.3.1　 143

附錄 7.3.2　 144

附錄 7.3.3　 144

作業　 145

參考文獻　 146

8 逐次設計與方法－第三部份：正規逐次設計試驗　 147

8.1　試驗監測的法規要求和後勤考量　 148

8.2　統計方法　 150

8.2.1　基礎　 150

8.2.2　等間隔集群逐次邊界　 152

8.2.3　第一型誤差率消耗／使用函數方法　 154

8.2.4 Pocock‒型、OBF‒型，以及其它連續的邊界　 156

8.3　檢定力、資訊、漂移參數　 159

8.4　當試驗停止時的p值　 161

8.5　療效的估計　 162

附錄 8.1：R函數qfind用於計算第二（最終）分析的臨界值（邊界）　 163

附錄 8.2：關於具有獨立增量的部分和過程的進一步說明　 164

附錄 8.3：「訊息時間(比例)」和「最大持續時間試驗」與「最大訊息試驗」　 165

作業　 167

參考文獻　 167

9 監測最大的訊息　 171

9.1　樣本數再估計　 172

9.2　對使用存活指標的研究來監測其試驗持續時間　 174

9.3　改變正規集群逐次阿法消耗函數程序　 177

9.4　適應性集群逐次程序－改變不根據非盲的期間資料　 179

附錄 9.1　 183

附錄 9.2　 184

作業　 186

參考文獻　 187

10 缺失數據　 189

10.1　介紹　 190

10.2　要回答的問題－構成的研究目標　 190

10.3　缺失數據模式和機制　 192

10.4　缺失數據的可忽略性與不可忽略性　 193

10.5　多重插補法對MAR假設之下的分析　 196

10.6　MAR下單調模式缺失值的追蹤數據分析　 197

10.7　一個特定NMAR模型假設下使用MI的分析　 199

10.8　使用退出原因和追蹤時間來形成缺失數據模式和敏感度分析　 203

10.9　其它NMAR方法　 204

附錄10.1：抽樣分配推論　 205

附錄10.2：概似推論　 205

附錄10.3：貝氏推論　 206

附錄10.4：MCAR和MAR的選擇模型與模式混合模型之間的等價關係　 206

附錄10.5：NFD缺失機制作為具有單調缺失數據模式的長期追蹤數據的NMAR的一個子類別　 207

附錄 10.6：選擇模型NFD缺失條件（等式10A.10）和模式混合模型NFD缺失條件（等式10A.12）之間的等價關係　 209

作業　 210

參考文獻　 211

英中對照　 215

《臨床試驗的統計設計與分析:原則與方法》-

在開始之前，請思考以下兩個問題：

　●誰是開創性的英國臨床醫生，他建立了吸煙與肺癌之間的聯繫？

　●誰是於1940年首次使用隨機對照臨床試驗測試鏈黴素治療肺結核的主要研究者？

1.1 什麼是臨床試驗

在本書中，我們將臨床試驗定義為「使用人類受試者去研究某疾病或病症與一項進行預防、診斷或治療的醫學介入之間的關係的實驗」。臨床試驗的最終目標應該是提高醫學知識並且改善醫療實踐，使患者受益。

為了適切地理解這個定義，我們將首先回答上面提出的兩個問題：兩者的正確答案是奧斯汀．布瑞德福．希爾爵士（Sir Austin Bradford Hill, 1897-1991），倫敦衛生和熱帶醫學學院院長（1955-1957）。希爾進行了兩種類型的臨床研究，均涉及人類受試者；然而，第一項研究，將吸煙與肺癌聯結起來（1950），是以觀察性研究為基礎，第二項是前瞻性檢定鏈黴素治療肺結核，是一項實驗，也就是一個臨床試驗。

在醫學院進行的臨床研究包括臨床數據的回顧性調查或累積的病例報告，這些報告通常是橫斷面的。醫學院也進行臨床試驗，這些試驗總是具有前瞻性，因此需要一個基線和一個追蹤期。並非所有臨床研究都是臨床試驗，但所有臨床試驗也都是臨床研究。

在希爾關於統計方法「General Summary and Conclusions」（1937）的文章中，他指出「在臨床和預防醫學以及許多實驗室工作中，我們都無法擺脫這樣的結論……我們希望解決的許多問題是統計的，並且除了統計方法，沒有辦法處理它們。」這一陳述強調了統計學在醫學科學中的重要角色。換句話說，生物統計學方法已成為評估醫學訊息的基本工具之一。

許多（但不是全部）在臨床試驗中使用的統計學原理和方法，也適用於其他類型的臨床研究。一位統計學家或流行病學家應該區分研究的性質，以便適當地解釋結果。因此，統計分析是理解所有形式的臨床研究中的結果和意義的工具。統計學家、流行病學家，和甚至臨床試驗者都需要了解他們依賴的統計工具來解釋數據，就像木匠需要了解錘子能做什麼或不做什麼一樣。

一些作者將臨床試驗定義為「一項前瞻性研究，在受試人中比較醫學介入對比於一個對照控制的所有影響和價值」（Friedman, Furberg, & DeMets, 1996）。在我們看來，這個強調需要對照控制描述了良好的臨床試驗的要求，但它是一個限制性的定義，排除了大部分沒有同步對照的臨床試驗。我們當然對良好的臨床試驗感興趣。事實上，了解什麼是良好的臨床試驗是本書的核心目標。但如果我們說癌症試驗中的單臂劑量研究不是臨床試驗，那麼很多研究者會反對。作為指導醫學知識並在非控制設定中定義了護理標準的臨床研究的一個例子，考慮宮頸癌的Papanicolaou測試，從1930年初到1974年將宮頸癌的特定疾病死亡率降低了近70%。（Cramer, 1974; Michael, 1999）。醫學知識的途徑是不同類型的臨床研究產生不同水準的證據的過程，如表1.1所示。隨機對照試驗無疑是證據等級中的最高水準。

1.2 良好實驗的要求

一個實驗應始終由主要研究者根據一套明確的條件和程序進行。對於一個臨床試驗，應在計劃書中記錄這組條件和程序。試驗計劃書也可作為所有參與同一個試驗的研究者和工作人員的操作手冊。該系統類似於任何實驗室實驗中的操作方法。

1.2.1 古籍中最早的例子

閱讀下面摘錄自舊約聖經「但以理書」1：1-16（公元前606年），這可能是古代歷史裡最早提到的一個飲食介入的臨床研究。

猶大王約雅敬在位第三年，巴比倫王尼布甲尼撒來到耶路撒冷，將城圍困。……

王吩咐太監長亞施毘拿，從以色列人的宗室和貴冑中帶進幾個人來，就是年少沒有殘疾、相貌俊美、通達各樣學問、知識聰明俱備、足能侍立在王宮裡的，要教他們迦勒底的文字言語。王派定將自己所用的膳和所飲的酒，每日賜他們一分，養他們三年。滿了三年，好叫他們在王面前侍立。他們中間有猶大族的人：但以理、哈拿尼雅、米沙利、亞撒利雅。……。但以理卻立志不以王的膳和王所飲的酒玷污自己，所以求太監長容他不玷污自己。神使但以理在太監長眼前蒙恩惠，受憐憫。太監長對但以理說：「我懼怕我主我王，他已經派定你們的飲食；倘若他見你們的面貌比你們同歲的少年人肌瘦，怎麼好呢？這樣，你們就使我的頭在王那裡難保。」但以理對太監長所派管理但以理、哈拿尼雅、米沙利、亞撒利雅的委辦說：「求你試試僕人們十天，給我們素菜吃，白水喝，然後看看我們的面貌和用王膳那少年人的面貌，就照你所看的待僕人吧！」委辦便允准他們這件事，試看他們十天。過了十天，見他們的面貌比用王膳的一切少年人更加俊美肥胖。於是委辦撤去派他們用的膳，飲的酒，給他們素菜吃。這四個少年人，神在各樣文字學問上賜給他們聰明知識；但以理又明白各樣的異象和夢兆。尼布甲尼撒王預定帶進少年人來的日期滿了，太監長就把他們帶到王面前。王與他們談論，見少年人中無一人能比但以理、哈拿尼雅、米沙利、亞撒利雅，所以留他們在王面前侍立。王考問他們一切事，就見他們的智慧聰明比通國的術士和用法術的勝過十倍。到古列王元年，但以理還在。

課堂討論：

這個故事是否可以被視為臨床研究以及臨床試驗？你可以提供哪些信息來支持你的答案？你認為它是一個「好的」臨床試驗嗎？為什麼是或不是？

1.2.2 臨床試驗的必要步驟

更多細節將在後面的章節中討論，但以下概述了一個臨床試驗的基本步驟：

◎想法開始：一個試驗的想法來自解決一個科學理論和一個醫學需求。研究者需要捕捉到適當的時間機會進行臨床試驗: 公眾對疾病負擔的認識，因為這與對研究產生足夠的興趣有關。如果未經檢定的介入程序已經廣被接受為標準做法，此時提出一個臨床試驗可能為時已晚。在提出一個臨床試驗時，一些出資（贊助、申辦）機構可能要求研究者提交一份簡短的意向書（letter of intent, LOI），這是對一個試驗計劃書的基本元素的一個簡要概述，包括試驗原由、目標、參與者、方法，和初步對於樣本數與試驗持續時間的估計。

◎規劃：規劃包括準備研究計劃書、計算樣本數、安排研究醫院，和簽約人員。 它還包括已經被批准的適當的法規文書工作，例如美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）的研究性新藥（Investigational New Drug, IND）申請、獲得當地機構審查委員會（institutional review board, IRB）審查和批准，確保醫學供給和設備、預算、案例報告表（case report form, CRF）準備，及評估受試者樣本數目和其他所需資源的可行性，以啟動和進行試驗。

◎執行和監測：該步驟包括篩選、登記、安排，和管理所有受試者的研究介入。 它還涉及數據收集、完成所有的案例報告表，和數據庫管理。監測正在進行的臨床試驗是必要的，因為試驗在金錢成本和人力資源方面非常昂貴，所以仔細監測對於確保試驗的質量和道德至關重要。

◎數據分析：數據分析實際上是在規劃樣本數和統計方法時就開始的，也在試驗的監測期間進行，直到完成試驗後，統計分析產生研究結果並且賦予解釋。

◎報告撰寫和出版：有一句流行的說法是「在完成所有文書工作之前，工作永遠尚未結束」。對於產業贊助的試驗，臨床研究報告（clinical study report, CSR）由試驗出資（贊助、申辦）單位撰寫並提交給衛生機構以獲得商業許可批准。期刊出版物有助於向醫學界通報結果；這些出版物也經常作為製造商的營銷方式。對於由政府組織和基金會（如美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）、退伍軍人事務部、國防部，和國家科學基金會）的研究出資贊助的試驗，研究報告和期刊出版物是資助經費的文件。 換句話說，這些出版物是經費的「可交付成果」。

◎下一階段試驗：產業贊助的試驗通常涉及新藥申請（New Drug Application, NDA）策略中的一系列步驟。一個試驗結果可能會影響NDA一攬子計劃中的其他相關試驗。完成的學術試驗通常可以產生新的或修訂的假設。在任何一種情況下，臨床試驗都會提高科學知識。因此，所有臨床試驗的最終目標應該是提高醫學知識和改善醫療實踐，使所有的患者受益。

統計師需要參與以上所有的這些步驟。臨床試驗中的統計師需要的不僅僅是一名顧問。事實上，他或她應該是研究團隊的一名正式成員，必須對研究的科學完整性負責，並對其安全性、有效性，和無效性進行評估。正如Ederer（1979）所指出的，在研究期間，參與一個臨床試驗的統計師應該準備好成為一位科學的學生和統計學使用的教師。這個過程須要詳細研究和學習臨床事物，並經常向合作者傳授基本的統計和研究概念。

1.2.3 臨床試驗計劃書的必要章節

試驗計劃書(或試驗方案)是在整個工作過程中指導研究的中心文件，並作為準則。它也是一本操作手冊，因此必須以極其詳細的方式編寫，特別是對於多中心試驗，以確保醫院之間的一致性，其中任何模糊性可能導致解釋上差異。一個完整的計劃書通常包含以下部分（某些主題的細節將在後面的章節中討論）：

◎簡介：包括試驗的原由和目的（即，背景和意義）。

◎所有目標和所有指標：包括要檢定的所有科學假設（主要和次要）以及要達成的具體目標。

◎設計：包括隨機化、盲瞞法、對照治療、樣本數，和研究持續時間。

◎患者資格：納入和排除標準，用於定義受試者群體。這些標準將部分影響試驗結果的進一步的推廣性。

◎執行程序和訪視時間表：劑量和劑量調整、化驗室和臨床檢查時程表、患者退出試驗指導，和更複雜試驗的試驗流程圖。

◎所有測量：臨床和化驗室檢查結果的評估標準，用於衡量療效和安全性的結果。

◎統計考量：包括樣本數說明、隨機分派過程（如果相關）、研究監測、期間分析（如果適用），以及統計分析和處理缺失數據的方法。

◎質量控制和保證程序。

◎附錄：包括知情同意書、參考資料或醫療標準／反應定義、生活質量，或其他問卷（如果適用）等等。

1.2.4 完善設計的研究的定義和評估計劃書的指導

Baumgardner（1997）總結了一個完善設計的臨床試驗的基本要求如下：

◎追求明確、可定義，和相關的目標。

◎有適當的對照。

◎隨機選擇樣本。

◎盲態下測量，不具有偏差。

◎採用適當的統計分析

遵循這些指導，我們可以制定一個檢查試驗計劃書的清單：

總體方面：

◎所有目標的陳述

◎與所有目標相關的假說的陳述

（清楚地傳達上述兩個項目的重要性，否則研究結果將被視為探索性、假說生成，或一個「釣魚式的探險」。）

◎背景，通常以文獻回顧呈現

（解釋為何研究問題在邏輯上遵循文獻中先前的研究。確定臨床試驗要填補的具體空白。）

◎試驗所用的藥品訊息，包括藥品的來源以及所知的藥性。

設計方面：

◎對照類型、隨機分派、分層，和盲瞞程度。

◎受試者資格標準。必須包括疾病風險和相關的人口特徵、疾病階段、疾病史，和先前的以及伴隨的治療對於納入與排除標準。

◎樣本數的要求和理由。預測療效的大小、招募期、醫療期和醫療中心的所在地理位置都需要應計，都和可行性有密切關係。

◎療效指標的指定。

　（確定主要、次要、和其它指標的優先順序。它們應該與所有的假設相對應並必須解決所有的目標。）

◎診斷標準。

　（此方面與疾病、條件，或風險以及其研究的階段／重要相關。每項研究都應使用對於所有研究人員都是可行的當前診斷方法。）

◎測量可靠度

　（測量的可靠度有助於解釋研究結果。需要以測量誤差來判斷一個治療的有意義療效。）

◎質量控製或質量保證程序。

　（確保數據質量和一致性的操作程序對於多中心試驗非常重要。）

執行方面：

◎定義治療前評估（篩查）、研究開始（基線值）、追蹤，和研究結束的時間表

　（隨訪時間的長度應考慮疾病的嚴重程度、對疾病的干預效果假設，以及治療作用或達到指定指標所需的時間。如果研究時間過長，則應將這些考量與受試者退出試驗的機會以及所研究的概念將會過時的機會取得平衡。）

◎研究參數、化驗室檢測，和患者監測

◎與患者接觸的頻率、時間，和類型，以及與研究問題或目標相關的長期追蹤規定

　（例如，定期門診訪視、患者的日記或與照顧者的訪談，和電話訪問。）

◎由患者或由為患者安全著想的臨床醫師所判定的毒性或不耐受性情況下的治療管理、劑量調整、中斷、急救藥物和中止研究治療的說明。

◎毒性監測和不良事件報告

◎治療評估和標準

◎數據收集、記錄保存，和數據處理

　（對於多中心研究，擁有一個化驗中心設施對於較新的檢驗和方法是有利的，以避免實驗室之間的差異並標準化正常範圍。）

◎所有統計方法

　（包括對第一型誤差率／假陽率的適當控制、對主要和關鍵次要指標具有足夠的把握度、子群的考量、試驗監測、期間評估、缺失數據問題等。）

◎人類受試者保護

　（由IRB批准，並根據需要不斷獲得批准。）

◎參考書目

◎所有的附錄

　（包括知情同意書、指標評估標準、毒性標準和其他程序參考。）

在審查一個已發表的臨床試驗報告時，除了上面列出的項目外，我們還應注意以下幾點：

◎隨機分派後的任何病例排除

◎治療組或比較組之間基線特徵的可比性

◎治療過程的依順或順從程度

◎適當的統計分析

◎適當的數據摘要和圖形展示

◎有效性和安全性的主要發現

◎明確的結論陳述

◎完整的討論，包括研究的可能局限性和未來研究的建議

◎在「負面」結果的情況下，對研究過程中的對立假設或阻礙（意想不到的困難）進行評估

1.3 道德與安全優先

因為臨床試驗涉及對人類受試者的實驗，所以它們引起了倫理和安全問題。在本書的一開始，學生需要完成涉及人體科目的在線培訓計劃，並獲得證書作為他們的第一個家庭作業；許多人使用CITI培訓計劃。CITI為「機構合作訓練倡議」即Collaborative Institutational Training Initiative的簡稱（https://www.citiprogram.org/）。該計劃包括一系列主題，為保護研究中的人類受試者提供最新的法規要求（作業1.2）。這些法規要求是檢討過去臨床研究的結果，哪些研究今天被認為不道德、不恰當，或濫用，無視基本人權和正義。檢視一下十五世紀「輸血」到教皇英諾森八世所帶來的問題，或者在現代，納粹對囚犯（和種族「不受歡迎的人」）的人體實驗、Tuskegee實驗研究梅毒（於少數民族中）的自然行為，以及Willowbrook在智障兒童中傳播肝炎的實驗。作為課堂討論練習，提出以上這些研究的理由，並說明它們為什麼不合適。這些和其他此類實驗產生了若干文件來規範臨床研究中的行為。在接下來的章節中，我們將簡單回顧一些歷史文獻的重點；它們導致所有對於臨床試驗行為的現行規定。#台灣蘭臺出版社